近日，我校张书永教授团队在抗体偶联药物（ADC）协同治疗结直肠癌领域取得系列突破性进展，4月23日，再次在Cell子刊《Cell Reports Medicine》（中科院一区TOP，IF=13.3）发表题为《Overcoming ADC resistance in advanced colorectal cancer by dual targeting of TROP2 and PERK to suppress Wnt/β-catenin signaling》的最新成果。这是该团队继2025年5月30日在该期刊发表《Combined therapy with DR5-targeting antibody-drug conjugate and CDK inhibitors as a strategy for advanced colorectal cancer》的研究后，再次在该期刊发表最新成果。两项研究分别从“靶向联合”与“耐药逆转”两个维度，系统阐明了ADC药物的协同治疗策略，标志着该团队在实现ADC从实验室到临床转化的基础上，又在耐药机制解析与联合治疗层面取得了里程碑式进展。
晚期结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）治疗的核心瓶颈已从“如何有效初始治疗”转向“如何治得久”，即延缓或逆转获得性耐药。针对这一临床问题，本研究以TROP2靶向ADC药物IMMU132为切入点，系统阐明了其协同增效机制。转录组学分析发现一个违背常规认知的现象：IMMU132在杀伤肿瘤细胞的同时，显著抑制了PERK-eIF2α-ATF4应激适应通路，而非单纯激活内质网应激。常规治疗中该通路激活通常帮助肿瘤细胞存活，而IMMU132诱导的“适应性抑制”反而构成脆弱性——肿瘤细胞可能通过主动下调PERK信号避免过度应激诱发凋亡，形成隐匿耐药逃逸机制。
基于此，本研究设计了联合PERK抑制剂的策略。结果显示，PERK抑制剂GSK2606414与IMMU132联用，在多种CRC细胞系、类器官及PDX模型中均表现出显著协同抗肿瘤效应，在原本单药耐药的CRC114模型中同样实现显著肿瘤抑制，验证了逆转耐药的临床潜力。机制解析表明，协同效应源于对两条核心通路的“双重打击”：一方面强化PERK介导的ER应激通路抑制，剥夺肿瘤细胞的应激适应能力；另一方面显著抑制致癌性Wnt/β-catenin通路，该通路是肿瘤干性维持与耐药发生的关键驱动因素。功能实验证实Wnt通路是协同效应中不可或缺的执行环节。在临床转化层面，研究正视了第一代PERK抑制剂GSK2606414的胰腺毒性风险，采用高选择性抑制剂AMG44与IMMU132联用，在保持抗肿瘤活性的同时有效规避了血清脂肪酶升高及胰腺损伤，明确了“疗效-毒性分离”的可行路径。
本研究围绕“如何治得久”这一核心命题，从机制发现、协同验证、耐药逆转到安全性优化，系统构建了“IMMU132+选择性PERK抑制剂”的联合治疗理论框架，为克服TROP2靶向ADC耐药提供了可直接转化的临床前依据，也为其他ADC的联合治疗设计提供了可推广的研究范式。
赣南医科大学心脑血管疾病防治教育部重点实验室科研助理刘杰（2021级康复学院硕士研究生），医学信息工程学院2023级硕士研究生李梅，基础医学院硕士研究生2023级夏宇杰和2024级黄建明为共同第一作者。赣南医科大学心脑血管疾病防治教育部重点实验室/基础医学院张书永教授为本文的通讯作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金、江西省自然科学基金、赣州市科技局等项目的资助。
论文链接:
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00186-2
